【生化】04遗传信息传递-细胞信号转导

生化，遗传信息传递-细胞信号转导知识点总结，G蛋白偶联受体途径，信号分子，酶偶联受体途径。有需要的小伙伴可以下载收藏哦！

细胞信号转导

• ◎①G蛋白偶联受体介导的经典途径常常作为考试重点，尤其是cAMP-PKA信号途径及其组成分子应该要非常熟悉。 ②酪氨酸蛋白激酶途径尤其是受体型TPK-Ras-MAPK途径是这部分考察的重点，EGF、ECF受体、Grb2、SoS、Ras、MAPK、JAK都在真题中出现过。尤为重要的是，TPK大多传递的是生长因子的信号，因此，所在途径异常活跃可能是原癌基因活化的方式。请大家关注TPK途径与癌基因之间的关系！ ③大家对细胞信号转导部分的认识可能需要加强，特别要注意cAMP-PKA途径和Ras-MAPK途径，对途径中的各个信号分子应紧抓其特点进行记忆。近年有关信号转导的考题还是相对比较多的。
• 信号分子
  • 基本方式
    • 细胞信号转导的基本方式: 特定细胞释放信息物质(细胞外信号) ↓ 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 ↓ 与靶细胞的受体特异性结合 ↓ 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 (细胞内多种分子的浓度、活性、位置等变化) ↓ 靶细胞应答反应
    • 信号→受体→细胞内信号转导分子→应答反应
    • 信号分子分类
      • 神经递质
        • 由神经元释放，通过突触间隙传递，作用时间极短
      • 内分泌信号(激素)
        • 由特殊的内分泌细胞合成并分泌，通过血液循环到达靶细胞，作用时间相对较长
      • 旁分泌和自分泌信号(生长/细胞因子/前列素)
        • 由普通细胞分泌，通过扩散作用到达附近的靶细胞，作用时间较短
      • 气体信号(NO→精氨酸，CO)
        • 目前特指NO和CO。NO是由NO合酶(NOS)催化精氨酸产生的
    • 基本规律
      • 信号传递的基本规律 1.不同信号途径之间存在广泛联系，构成信号网络； 2.--条信号转导途径中的分子可影响和调节其他途径； 3.信号传递是多级酶促反应，具有级联放大效应； 4.蛋白质的磷酸化1去磷酸化是信号传递的常用方式，由蛋白激酶1蛋白磷酸酶分别催化。蛋白激酶可以看作信号通路的开关； 5.酪氨酸蛋白激酶负责转导促进细胞增殖与分化的信号； 6.第二信使包括：cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca*； 7.磷酸二酯酶：水解第二信使cAMP及eCMP，控制二者的浓度； 8.霍乱毒素与活化的a亚基结合，使之处于持久的激活状态，cAMP 水平含量增高，小肠黏膜细胞膜的离子通道持续开放，水、电解质大量丢失，导致严重腹泻。 •蛋白激酶：信号通路开关，磷酸化丝1苏、酪氨酸。 •第二信使：cAMP/cGMP/IP；/DAG/ •磷酸二酯酶：水解cAMP/cGMP。 •霍乱毒素：使a亚基持久活化。
      • 信号传递是多级酶促反应，级联放大效应
      • 蛋白激酶：可看作信号通路的开关
      • 酪氨酸激酶：负责转导促进细胞增殖分化的信号
      • 磷酸二脂酶：水解cAMP及cGMP，控制其浓度
      • 霍乱毒素：与活化的α亚基结合→使其持久激活 →cAMP含量增高→小肠粘膜离子通道持续开放 →水、电解质丢失→严重腹泻(中重度脱水)
    • 受体作用的特点
      • 1.高度专一性(特异性) 2.高度亲和力 3.可饱和性：当受体全部结合信号分子(也叫配体)后，达到饱和 4.可逆性：受体与信号分子的结合是非共价键，生物效应发生后即解离 5.特定的作用模式
      • 高度专一性(特异性)、高度亲和力 可饱和性、可逆性、特定的作用模式
  • 受体
    • 受体作用的特点 1.高度专一性(特异性) 2.高度亲和力 3.可饱和性：当受体全部结合信号分子(也叫配体)后，达到饱和 4.可逆性：受体与信号分子的结合是非共价键，生物效应发生后即解离 5.特定的作用模式
    • 胞内受体(脂溶性) 基因表达学说
      • 胞内受体:(类固醇激素、甲状腺素、维生素D/A) •位于细胞质或细胞核内，接收脂溶性信号 •大多数胞内受体本身又是转录因子，在与信号分子结合后，能与DNA上的顺式作用元件结合，调节相关基因的转录起始
      • 类固醇激素：糖皮质激素、盐皮质激素(醛固酮) 甲状腺激素、前列腺素、性腺激素、脂溶性Vit及衍生物(A.D)，VitD3、维甲酸
      • 大多是反式作用因子(转录因子)，与DNA结合
      • 改变基因表达(调节相关基因的转录起始)
      • 启动DNA转录、促进mRNA形成、诱导新Pr生成
    • 膜受体(水溶性) 第二信使学说
      • 膜受体:(除甲状腺素外其他的含氨激素) 位于细胞膜表面，接收水溶性信号分子
      • 除甲状腺素外的含氮激素
      • 七跨膜α螺旋受体 (G蛋白偶联受体GPCR)
        • 七跨膜α螺旋受体(G蛋白偶联受体GPCR) •氨基端在外，羧基端在内 •氨基端负责与信号分子结合，胞内2、3环状肽与G蛋白相互作用，传递信号
        • G蛋白耦联受体
          • β1受体
          • M型Ach受体
          • ♦肽类激素、神经递质、味.视.嗅觉 ♦儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素)、 乙酰胆碱、5-羟色胺、氨基酸类递质
            • G蛋白耦联受体：气体分子、肽类(除钠尿肽)、胺(除甲状腺素)
      • 单跨膜α螺旋受体 (酶偶联受体)
        • 单跨膜α螺旋受体(酶偶联受体) •一条多肽链仅穿越细胞膜一次，跨膜区是a-螺旋结构； •在膜内的肽段部分具有某种酶的活性； •主要接收因子类的信号，调节细胞的增殖、分化。
        • 酪氨酸激酶受体
          • TKR(酪氨酸激酶受体)：胰岛素、表皮生长因子
            • "老姨多生"
          • TKAR(结合型受体)：生长激素、缩宫素、干扰素、 促红细胞生成素(EPO)、白细胞介素、催乳素
            • "老姐白瘦美，干扰催生"
          • 胰岛素、生长因子和肽类激素 (生长激素、EPO、干扰素、 白细胞介素、催乳素)
        • 鸟氨酸环化酶(GC)受体
          • 心房钠尿肽(ANP)、NO
          • 心房钠尿肽(ANP)、脑钠尿肽和 NO
        • 丝/苏氨酸蛋白激酶受体
          • 转化因子
        • 活性
          • 丝/苏氨酸蛋白激酶活性：蛋白激酶A/C/G(PKA、PKC、PKG)，MAPK系统(Raf/MEK/ERK)
          • 酪氨酸激酶(TPK)活性：生长因子受体(EGFR)、Scr蛋白激酶
          • GTP酶活性：G蛋白α亚基(活化型)、Ras蛋白(小G蛋白)
      • 离子通道型受体
        • N2型Ach受体(Ca通道)
          • N-M接头的终板膜上 ACh受体(Ca)
        • γ-氨基丁酸受体(Cl通道)
          • 神经元膜中的γ-氨基丁酸 A受体(Cl)
        • γ-氨基丁酸、甘氨酸、 谷氨酸、ACh(酸+碱)
        • 谷氨酸促离子型受体
  • 信号转导分子
    • 第二信使
      • cAMP(环磷酸腺苷)、 cGMP(环磷酸鸟苷)、 DAG(二酰甘油)、IP3(三磷酸肌醇)、Ca²⁺ AA(花生四烯酸)、NO、CO、神经酰胺
    • 酶
      • 效应酶
        • AC/GC/PLC
      • 蛋白激酶
        • 丝/苏氨酸激酶
          • PKA/PKC/PKG/MAPK
        • 酪氨酸激酶(TPK)
          • JAK/Src/EGFR
      • 活性
        • 丝/苏氨酸蛋白激酶活性：蛋白激酶A/C/G(PKA、PKC、PKG)，MAPK系统(Raf/MEK/ERK)
        • 酪氨酸激酶(TPK)活性：生长因子受体(EGFR)、Scr蛋白激酶、JAK
        • GTP酶活性：G蛋白α亚基(活化型)、Ras蛋白(小G蛋白)
        • 可被磷酸化的氨基酸残基：丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，组氨酸，赖氨酸，精氨酸，谷氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸等 ，→不包括亮氨酸
    • 信号转导蛋白
      • G蛋白、小G蛋白、衔接蛋白(Grb2)、支架蛋白
    • 信号通路
      • G蛋白-cAMP-PKA途径 (AC-腺苷酸环化酶：丝/苏)
        • 肾上腺素(α₂、β受体)、血管紧张素、 乙酰胆碱、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素
      • G蛋白-IP3/DAG-PKC途径 (PLC-磷脂酶C：丝/苏)
        • 肾上腺素(α₁受体)、血管紧张素、 γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、抗利尿激素 促肾上腺释放激素、促甲状腺释放激素
      • 儿茶酚胺(肾上腺素)、 血管加压素和血管紧张素Ⅱ
      • 酶偶联：cGMP-PKG途径 (GC-鸟苷酸环化酶：丝/苏)
        • 心房钠尿肽(ANP)、一氧化氮(NO)、心钠素(ANF)、ADH
      • 酶耦联：酪氨酸激酶(TPK)途径
        • Ras-MAPK途径
          • 生长因子
        • JAK-STAT途径
          • 干扰素、白介素
• G蛋白偶联受体途径
  • cAMP-PKA途径
    • cAMP-PKA途径: 第一信使(胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素) ↓ G蛋白偶联受体(GPCR) ↓ 腺苷酸环化酶(AC) ↓ 第二信使:环磷酸腺苷(cAMP) ↓ 蛋白激酶A(PKA):丝/苏氨酸激酶磷酸化 ↓ 效应:①物质代谢(糖原、脂肪分解↑) ②基因表达(基因转录、蛋白合成↑) ③膜/微管蛋白改变(膜通透性、心肌收缩↑)
    • G蛋白(异源三聚体)
      • G蛋白(鸟苷酸结合蛋白):GTP结合蛋白 ①位于细胞膜胞浆侧；可以与GDP、GTP结合 ②由a、β、γ构成；a亚基具有GTP酶活性，可催化GTP水解为GDP ③结合GDP的aβγ三聚体无活性，结合GTP的游离a亚基具有活性； ④当激素与其G蛋白偶联受体结合后，引起受体构象改变，激活G蛋白，aβγ三聚体(结合GDP)解离成βγ二聚体和游离a亚基(结合GTP)，a亚基继续作用于下游效应分子，同时，自身GTP酶活性水解GTP，重新处于无活性状态，再进-步与βγ二聚体形成无活性的三聚体。
      • 鸟苷酸结合蛋白(GTP结合蛋白)
      • α亚基具有GTP酶活性(霍乱毒素)
      • 通过别构效应作用于下游分子
      • 构象：活化型(与GTP结合);非活化型(与GDP结合)
    • 腺苷酸环化酶(AC)
      • 腺苷酸环化酶与cAMP: 腺苷酸环化酶(AC)是膜结合的糖蛋白，能催化ATP水解产生环腺嘌呤一磷酸核苷酸(cAMP)，cAMP是这条途径的第二信使，进步变构激活PKA。
      • 作用： 将ATP水解→生成：环磷酸核苷(cAMP) →调节磷酸二酯酶(PDE)浓度→变构激活PKA
        • 调节cAMP浓度的重要机制 ： 磷酸二酯酶(PDE)能够催化环核苷酸水解，激活后会直接引起cAMP浓度降低。 在脂肪细胞中，胰高血糖素在身高cAMP水平的同时,会增加PDE活性，促进cAMP水解，使其浓度下降
    • 蛋白激酶A(PKA)
      • 蛋白激酶A(PKA) ①属于丝/苏氨酸激酶，可以使底物蛋白质的丝/苏氨酸残基磷酸化； ②是四亚基的变构酶，两个调节亚基，两个催化亚基 ③四聚体无活性，游离催化亚基有活性； ④每个调节亚基结合2cAMP后，释放催化亚基。
      • 丝/苏氨酸激酶(使其磷酸化)，受cAMP变构激活
      • 生物学效应：①物质代谢(糖原、脂肪分解↑) ②基因表达(基因转录、蛋白合成↑) ③膜/微管蛋白改变(膜通透性、心肌收缩↑)
    • (胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素) ↓ G蛋白偶联受体(GPCR) ↓ 腺苷酸环化酶(AC)→调节磷酸二酯酶(PDE) ↓ 第二信使：环磷酸腺苷(cAMP) ↓ 蛋白激酶A(PKA)：丝/苏氨酸激酶磷酸化 ↓ 效应：①物质代谢(糖原、脂肪分解↑) ②基因表达(基因转录、蛋白合成↑) ③膜/微管蛋白改变(膜通透性、心肌收缩↑)
  • IP3/DAG-PKC途径
    • 第一信使(去甲肾上腺素、血管紧张素、 抗利尿激素、促肾上腺释放激素) ↓ G蛋白偶联受体(GPCR) ↓ 磷脂酸C-β(PLC) ↓ 第二信使:IP3(Ca2+释放)、 DAG(与磷脂酰丝氨酸、Ca2+共同激活) ↓ 蛋白激酶C(PKC):丝/苏氨酸激酶磷酸化 ↓ 效应
    • 磷脂酶C-β(PLC)
      • 磷脂酶C(PLC) 能够催化膜磷脂(磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸，PIP2)分解为三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)
      • 催化膜磷脂(PIP2)→分解成IP3(Ca2+释放)、 DAG(与磷脂酰丝氨酸、Ca2+共同激活)
    • 三磷酸肌醇(IP3)
      • IP3： 是水溶性第二信使，产生后进人胞质。其受体位于内质网和肌质网膜的钙通道上，当IP3与受体结合后，打开钙通道，大量钙离子释放进入胞质。
      • 水溶性：与受体(内质网和肌质网)结合 打开Ca通道，释放Ca2+入胞质
    • 甘油二脂(DAG/DG)
      • DAG：也写为DG， 是脂溶性的第二信使，生成后依然保留在细胞膜上，与钙离子共同激活PKC。
      • 脂溶性：与磷脂酰丝氨酸、Ca2+→共同激活PKC
    • 蛋白激酶C(PKC)
      • 丝/苏氨酸激酶(使其磷酸化)，受IP3、DAG激活
    • Ca2+也是第二信使
      • Ca2+： 钙离子浓度增高不仅激活PKC，4个钙离子还能结合到钙调蛋白，随后活化钙调蛋白依赖性蛋白激酶，作用于底物的丝氨酸和苏氨酸残基，使之磷酸化。 因此Ca2+也是第二信使。
    • (去甲肾上腺素、血管紧张素、 抗利尿激素、促肾上腺释放激素) ↓ G蛋白偶联受体(GPCR) ↓ 磷脂酸C-β(PLC) ↓ 第二信使：IP3(Ca2+释放)、→Ca²⁺ DAG(与磷脂酰丝氨酸、Ca2+共同激活)→PKC ↓ 蛋白激酶C(PKC)：丝/苏氨酸激酶磷酸化 ↓ 效应
• 酶偶联受体途径
  • cGMP-PKG途径
    • 信号分子(ANF、NO、ADH) ↓ 受体/鸟苷酸环化酶(GC) ↓ 第二信使:cGMP ↓ 蛋白激酶G(PKG):丝/苏氨酸激酶磷酸化→效应
    • 鸟苷酸环化酶(GC)
      • cGMP与PKG 当信号分子与受体结合后，受体的鸟苷酸环化酶活性被激活，分解GTP产生cGMP第二信使，后者进一步激活蛋白激酶G(PKG)。PKG也属于丝/苏氨酸激酶，作用于血管平滑肌，使血管舒张。
      • ♦膜结合型：结合心钠素(ANF) ♦可溶型(胞质中)：结合NO
      • 作用：分解ATP→产生cGMP→激活PKG
    • 蛋白激酶G(PKG)
      • 丝/苏氨酸激酶(使其磷酸化)
      • 作用于血管平滑肌，舒张血管(血容量、血压)
    • 信号分子(ANF、NO、ADH) ↓ 受体/鸟苷酸环化酶(GC) ↓ 第二信使：环磷酸鸟苷(cGMP) ↓ 蛋白激酶G(PKG)：丝/苏氨酸激酶磷酸化 ↓ 效应(调节机体的水盐平衡和血压稳定)
  • Ras-MAPK途径
    • 信号分子(因子类:生长因子EGF) ↓ 受体型酪氨酸激酶(TPK) ↓ 接头蛋白(Grb2)/鸟苷酸交换因子(SOS) ↓ Ras(小G蛋白) ↓ MAPK系统:丝/苏氨酸激酶(Raf/MEK/ERK) ↓ 转录因子活化 ↓ 效应(促进细胞增殖分化相关基因表达)
    • 酪氨酸蛋白激酶(TPK)
      • 酪氨酸蛋白激酶(TPK) ①受体型酪氨酸蛋白激酶： 很多单跨膜a-螺旋受体(酶偶联受体)的胞内区就是TPK，能使底物蛋白质的酪氨酸残基发生磷酸化。当因子类信号分子与受体结合后引起受体的二聚化，并且通过TPK活性进行受体自身的磷酸化，为下游信号转导分子(如Grb2/SOS)提供识别位点。 ②非受体型酪氨酸蛋白激酶： 游离存在于胞质中，可以与相应受体暂时结合共同发挥信号转导作用。
      • ♦受体型(细胞膜)：既是受体又是激酶 ♦非受体型(胞浆或核内)
    • 酪氨酸激酶(TPK)活性：生长因子(EGF)受体、Scr蛋白激酶
    • 衔接蛋白
      • 接头蛋白(Grb2)
      • 鸟苷酸交换因子(SOS)
    • Ras蛋白(小G蛋白)
      • Ras： 属于低分子量(21kD)G蛋白，俗称小G蛋白，其作用类似于异源三聚体G蛋白中的a亚基，具有GTP酶活性，可以被鸟苷酸交换因子(如SOS)蛋白激活。
      • 具有GTP酶活性，变构激活Raf
    • MAPK系统
      • MAPK系统 ①由MAPK、MAPKK、MAPKKK三级激酶构成，依次磷酸化激活。 ②MAPK家族属于一类丝/苏氨酸激酶，最重要的有ERK活化后进入细胞核，使一些转录因子磷酸化，调节细胞增殖基因的表达。 ③MAPKK是丝/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶双功能激酶，磷酸化MAPK。最主要的有MEK蛋白。 ④MAPKK是级联系统最高层次的激酶，属丝/苏氨酸激酶，被Ras激活后能活化MAPKK，主要有Raf蛋白。
      • 丝/苏氨酸激酶
      • 磷酸化转录因子
      • 增殖分化基因
      • Ras→MAPKKK(Raf)→MAPKK(MEK) →MAPK(ERK) →底物(转录因子) →增殖分化基因(原癌基因密切)
    • 信号分子(因子类：生长因子EGF) ↓ 受体型酪氨酸激酶(TPK) ↓ 接头蛋白(Grb2)/鸟苷酸交换因子(SOS) ↓ Ras(小G蛋白) ↓ MAPK系统：丝/苏氨酸激酶(Raf/MEK/ERK) ↓ 转录因子活化 ↓ 效应(促进细胞生长、增殖、分化)
  • JAK-STAT途径
    • 信号分子(干扰素INFγ、白介素)+受体 ↓ JAK激酶活化:酪氨酸激酶 ↓ 磷酸化转录因子(STAT) ↓ 入核 ↓ 调控基因转录
    • JAK
      • ①JAK是胞质内游离的酪氨酸蛋白激酶，当受体与信号分子结合后，JAK被激活，使受体酪氨酸被磷酸化。 ②同时JAK活化下游转录因子STAT，STAT形成二聚体并进入细胞核，促进细胞增殖、分化基因的转录表达。
      • 酪氨酸激酶
      • 磷酸化转录因子(STAT)→形成二聚体入核
      • 促进细胞增殖分化，调控基因转录
    • STAT：转录因子
    • 信号分子(干扰素INFγ、白介素)+受体 ↓ JAK蛋白激酶活化：酪氨酸激酶 ↓ 磷酸化转录因子(STAT) ↓ 入核 ↓ 效应(促进细胞生长、增殖、分化)，调控基因转录