药剂学-灭菌制剂与无菌制剂

四川大学张志荣主编药剂学（第二版）知识框架及重点

灭菌制剂与无菌制剂

• 概述
  • 定义
    • 灭菌制剂 sterilized preparations：通常采用物理或化学等方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂，如注射剂、滴眼剂
    • 无菌制剂 sterile preparations：在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。通常由热稳定性差的药物、蛋白质、核酸等生物大分子药物制备而成
  • 分类
    • 注射剂
    • 眼用制剂
    • 植入剂
    • 手术用制剂
    • 创面用制剂
• 相关技术
  • 制药用水的制备
    • 分类
      • 原水
      • 饮用水
      • 纯化水 purified water：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的水，不含任何附加剂
      • 注射用水 water for injection：纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求
      • 灭菌注射用水 sterile water for injection：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得不含任何添加剂
    • 制备方法
      • 反渗透法
      • 离子交换法
      • 蒸馏法
      • 综合法
  • 热原的去除
    • 含义及组成
      • 热原 pyrogen：微生物产生的一种内毒素，存在于细菌的细胞壁和固体膜之间
      • 组成：磷脂、脂多糖、蛋白质，脂多糖（LPS）是主要成分，具有极强的致热活性
    • 性质
      • 耐热性
      • 水溶性
      • 不挥发性
      • 滤过性
      • 吸附性
      • 其他：能被强酸、强碱所破坏，能被强氧化剂氧化，被超声波及某些表面活性剂破坏
    • 热原污染的途径
      • 注射用水
      • 原辅料
      • 容器、用具、管道和装置等
      • 制造过程及生产环境
      • 输液器具
    • 除去热原的方法
      • 除去药液中的热原：药用炭吸附法，离子交换法，凝胶过滤法，超滤法
      • 除去器具上的热原：酸碱法，高温法
      • 除去溶媒中的热原：蒸馏法，反渗透法
  • 液体过滤
    • 定义：过滤 filtration是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的单元操作
    • 过滤机制与影响因素
      • 机制
        • 过筛作用
        • 深层截流
        • 滤饼滤过
      • 因素
        • Poiseuile公式
        • 增加滤速的方法
          • 提高压力差
          • 升高滤液温度以降低黏度
          • 进行预滤
          • 助滤剂
    • 滤器种类与特点
      • 沙滤棒
      • 垂熔玻璃滤器：1-6号，3号多用于常压滤过，,4号可用于减压或加压滤过，6号用于无菌滤过
      • 微孔滤膜滤器：醋酸纤维膜可用于无菌滤过，硝酸纤维膜不耐酸碱
      • 超滤膜滤器
    • 常见的过滤方式
      • 高位静压滤过装置
      • 减压滤过装置
      • 加压滤过装置
  • 空气净化
    • 洁净室的净化标准：A，B，C，D级
    • 空气净化技术
      • 层流 laminar flow：空气流线相互平行的单一流动方式
      • 洁净室的设计：各级洁净室的正压差一般为10Pa左右，门的开启方向朝向洁净度高的房间
  • 灭菌和无菌操作
    • 概述
      • 无菌 sterility：物品中不含任何活的微生物
      • 灭菌 sterilization：用物理或化学的方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物、繁殖体和芽孢的手段
      • 消毒 disinfection：用物理或化学方法杀灭或除去除芽孢以外的病原微生物的手段
      • 防腐 antisepsis：物理或化学方法抑制微生物生长繁殖的手段，也称抑菌
      • 无菌操作 aseptic processing：在无菌环境中制备无菌制剂的整个操作过程和方法技术
    • 灭菌操作方法
      • 物理灭菌法
        • 热力灭菌法
          • 干热灭菌法：适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌
          • 湿热灭菌法
            • 概述：热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法
            • 影响因素：微生物的种类、发育阶段和数量；注射液的性质；药物的稳定性；蒸汽的性质；灭菌物品体积及排布
            • 分类：热压灭菌；流通蒸汽灭菌和煮沸灭菌法；低温间歇灭菌法
        • 射线灭菌法
          • 紫外线灭菌法
          • 辐射灭菌法
          • 微波灭菌法
        • 过滤除菌法
      • 化学灭菌法
        • 气体灭菌法
        • 药液消毒法
      • 无菌操作法
    • 灭菌效力的检查方法
      • D值：在一定温度下，杀灭微生物90%所需的灭菌时间（min）
      • Z值：灭菌时间减少至原来1/10所需要升高的温度（℃）
      • F值：在一定灭菌温度(T)下，给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度(T0)下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时，其灭菌效果相当于在参比温度下灭菌的时间（min）。常用于干热灭菌
      • F0值：一定灭菌温度下Z值为10℃所产生的灭菌效率与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效率相同时，其灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0时间的效果（min）。常用于热压灭菌，一般要求>8。计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般F0增加50%
      • 影响F值与F0值的因素
        • 温度
        • 灭菌物品在灭菌器内的数量与排布
        • 灭菌产品溶液黏度及容器充填量
        • 灭菌产品微生物污染数
• 注射剂 injection
  • 概述
    • 定义：药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂
    • 特点：吸收快，作用迅速；不经胃肠道；全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服患者；使用不便
    • 分类
      • 按分散系统
        • 溶液型
        • 混悬型
        • 乳状液型
        • 注射用无菌粉末
      • 按注射体积：小体积注射剂，大体积注射剂
      • 按剂型的物态：液体注射剂，注射用粉末，注射用浓溶液
    • 给药途径
      • 静脉注射 intravenous injection：药物溶液必须调节至与血浆等渗或微高渗状态，并不得加抑菌剂
      • 脊椎腔注射：渗透压必须调节至与脊椎液相等且不得加抑菌剂
      • 肌内注射 intramuscular route：注射体积为1-5ml，可加入适当的抑菌剂
      • 皮下注射 subcutaneous route：注射体积为1-2ml，主要为水溶液。如疫苗
      • 皮内注射 intradermal route：注射体积小于0.2ml，主要为水溶液。如过敏性试验
      • 动脉内注射
  • 处方组成
    • 常用注射用溶剂
      • 注射用水
      • 注射用油
        • 酸值：说明油中游离脂肪酸的多少，可看出酸败程度，酸值高质量差
        • 碘值：说明油中不饱和键的多少，碘值高易氧化，不适合注射用
        • 皂化值：表示游中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量的多少，可看出油的种类和纯度
      • 其他注射用溶剂：乙醇，聚乙二醇（PEG），丙二醇，甘油，二甲基乙酰胺
    • 主要附加剂
      • pH调节剂及缓冲剂：盐酸，氢氧化钠，枸橼酸，枸橼酸钠
      • 增溶剂、润湿剂与乳化剂：卵磷脂，泊洛沙姆188，聚山梨酯80
      • 助悬剂：甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，明胶
      • 抗氧剂：亚硫酸氢钠，二丁基羟基甲苯（BHT），丁基羟基茴香醚(BHA)
      • 金属离子螯合剂：EDTA-2Na
      • 抑菌剂：苯酚，苯甲醇，三氯叔丁醇，硫柳汞
      • 等渗调节剂：氯化钠，葡萄糖
      • 止痛剂：三氯叔丁醇，苯甲醇，盐酸普鲁卡因，利多卡因
      • 粉针填充剂：葡萄糖，甘露醇
      • 蛋白质药物保护剂：乳糖，甘氨酸，人血白蛋白
  • 制备
    • 浓配法
    • 稀配法
    • 注射剂从配制到灭菌必须在规定时间内（一般为12小时内）完成
  • 质量检查：无菌，无热原（家兔法和鲎试剂法），可见异物，pH（4-9），澄明度，渗透压，安全性，稳定性，降压物质
  • 混悬型注射剂和乳剂型注射剂
• 输液 infusion
  • 概述
    • 定义：大体积注射液（large volume injection）通常称为静脉输液（intravenous infusion)，是指由静脉滴注输入体内的大体积注射液，通常一次给药100ml以上
    • 分类
      • 电解质输液
      • 营养输液
      • 胶体输液
      • 含药输液
    • 质量要求：与小体积注射液基本一致，要求无菌，无热原，无可见异物，接近人体pH，等渗或偏高渗，不得添加任何抑菌剂等
    • 渗透压的调节
      • 概述
        • 等渗溶液 iso-osmotic solution：渗透压与血浆相等的溶液，物理化学概念
        • 等张溶液 isotonic solution：与红细胞张力相等的溶液，生物学概念
      • 渗透压摩尔浓度测定法：毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/L）=n×1000×(每升溶剂中溶解溶质的克数/相对分子质量)，n为一个溶质分子溶解时形成的粒子数
      • 冰点降低法：w(%，g/ml)=（0.52-a）/b；a为未经调整的药物溶液的冰点下降度数，b为用以调整等渗的等渗调节剂1%溶液的冰点下降度数
      • 氯化钠等渗当量法：m(%，g/ml)=0.9-EX；E为1克药物的氯化钠等渗当量，X为100ml溶液中药物的克数
  • 制备
  • 质量检查：输液的pH，渗透压摩尔浓度，可见异物与不溶性微粒，细菌内毒素和热原，无菌
• 注射用无菌粉末 sterile powders for injection
  • 概述
    • 定义：药物与适宜辅料制成的无菌粉末或无菌块状物。临用前可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注
    • 分类：注射用无菌粉末直接分装产品，注射用冻干无菌粉末产品
  • 质量要求
  • 分装工艺
    • 注射用无菌粉末直接分装产品系无菌分装制得，注射用冻干无菌粉末产品系无菌过滤后冷冻干燥制得，生产中均无灭菌过程。
  • 制备工艺
    • 冷冻干燥特点与原理
      • 优点：避免药品因高热分解变质，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性，不易氧化利于产品长期贮存，污染机会相对少，剂量准确
      • 不足之处：溶剂不能随意选择，某些产品溶解时出现浑浊，成本较高
      • 原理：根据三相图，当压力低于610.38Pa时，对于冰，升高温度或降低压力都可打破气、固两项平衡，使整个系统朝冰转化为气的方向进行
    • 工艺
      • 预冻
      • 升华干燥
        • 一次升华法
        • 反复预冻升华法
      • 二次干燥
      • 密封
    • 常见问题及解决方法
      • 产品水分偏高：液层过厚，真空度不够，冷凝器温度偏高等
      • 喷瓶：预冻温度过高致产品冻结不实，升华时供热过快使局部过热。应控制预冻温度在低共熔点以下-20~-10℃，加热升华的温度不要超过低共熔点
      • 产品外形不饱满或萎缩成团粒：可在处方中加入适量甘露醇、葡萄糖、氯化钠等填充剂，并采用反复预冻法
• 眼用制剂
  • 概述
    • 分类及优缺点
      • 定义：用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂
      • 分类：眼用液体制剂，半固体制剂，固体制剂
      • 优点：眼部给药方便，可避免肝首关效应，免疫反应不敏感
      • 缺点：眼部刺激性问题，药物剂量损失，药物眼部停留时间问题
    • 药物经眼吸收途径
      • 角膜渗透途径
      • 结膜吸收途径
    • 影响吸收的主要因素
      • 角膜的渗透性
      • 角膜前影响因素
      • 渗透促进剂的影响
      • 给药方法
  • 滴眼剂 eye drops
    • 定义：直接用于眼部的无菌外用液体制剂
    • 质量要求：无菌，可见异物，金属性异物，pH，渗透压摩尔浓度，黏度，稳定性等方面
    • 附加剂：pH调节剂，等渗调节剂，抗氧剂，助悬剂与增黏剂，防腐剂
  • 眼膏剂 eye ointments
    • 定义:药物与适宜的基质制成的供眼用的膏状灭菌制剂
    • 眼膏基质
      • 油脂性：凡士林，羊毛脂，液状石蜡
      • 乳剂型
      • 凝胶型
  • 眼用注射液：用于眼周围组织（包括结膜下及球后）注射的药液，或用于眼内注射的药液
  • 眼用新剂型
    • 眼用膜剂
    • 眼用凝胶剂：亲水性凝胶基质有卡波姆，眼用纤维醋酸酯乳胶（CAP）