27.药理学 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

调血脂药和抗动脉粥样硬化药 1.HMG-CoA 还原酶抑制药 （1）药理作用 （2）临床应用 （3）不良反应 2.贝特类药物：药理作用及作用机制

调血脂药与抗动脉粥样硬化药

• 执业大纲
  • 调血脂药和抗动脉粥样硬化药 1.HMG-CoA 还原酶抑制药 （1）药理作用 （2）临床应用 （3）不良反应 2.贝特类药物：药理作用及作用机制
• 概述
  • ¤动脉粥样硬化（AS）是遗传与环境因素共同作用的慢性炎症过程，主要累及大动脉及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。 ¤以低密度脂蛋白（LDL）胆固醇或甘油三酯（TG）升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要危险因素。 ¤血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白（Apo）结合形成脂蛋白（LP）才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。 ¤应用超速离心或电泳的方法，可将脂蛋白分为：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL)。 ¤各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡，如果比例失调则为脂代谢失常或紊乱，是引起动脉粥样硬化的重要因素。 ¤某些血脂或脂蛋白高出正常范围称为高脂血症或高脂蛋白血症。
• 调血脂药
  • 治疗原则
    • ¤首先要采用饮食控制、调节生活方式、避免和纠正其他心血管危险因子等措施。 ¤若通过非药物干预后未达到正常水平，及早使用调血脂药。
  • 主要降低TC和LDL的药物
    • 他汀类
      • 概述
        • 他汀类又称羟甲基戊二酸单酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制药。
      • 化学结构与体内过程
        • 所有他汀类均有较高的肝脏首过效应。
      • 药理作用及机制
        • 1.调血脂作用及作用机制
          • 在治疗剂量下，对 LDL-C 的降低作用最强，TC次之，降TG作用很弱；HDL-C略有升高。
        • 2.非调血脂性作用
          • （1）改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性。 （2）抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡。 （3）降低血浆 C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎症反应。 （4）抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能。 （5）通过抑制血小板聚集和提高纤溶活性发挥抗血栓作用。 （6）抗氧化作用。 （7）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。
        • 3.肾保护作用
          • 纠正因脂代谢异常引发的慢性肾损害，同时具有抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用，减轻肾损害的程度。
      • 临床应用
        • 1.调节血脂
          • 主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa，Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。
        • 2.肾病综合征
          • 对肾功能有一定的保护和改善作用。
        • 3.预防心脑血管急性事件
          • 能增加粥样斑块的稳定性或使斑块缩小，故减少缺血性脑卒中、稳定型和不稳定型心绞痛发作、致死性和非致死性心肌梗死的发生。
        • 4.抑制血管成形术后再狭窄、缓解器官移植后的排斥反应和治疗骨质疏松症
      • 不良反应及注意事项
        • ¤不良反应较少而轻，大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、皮肤潮红、头痛失眠等暂时性反应。 ¤偶见无症状性转氨酶升高（发生率为0.5% ～3%），停药后即恢复正常。 ¤本类药物可引起肌肉不良反应，表现为肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。 ¤用药期间应定期检测肝功能，有肌肉不适或无力者应检测肌酸激酶（CK），必要时减量或停药。 ¤孕妇、儿童、哺乳期妇女及肝、肾功能异常者不宜应用。 ¤有肝病史者慎用。
      • 药物相互作用
        • ¤与胆固醇吸收抑制药合用，可产生良好的协同作用。 ¤与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及 LDL-C的效应。 ¤若与贝特类或烟酸联合应用，可增强降低 TG的效应，但也能增加肌病的发生率。 ¤若同时与影响CYP3A4 的药物，如环孢素、某些大环内酯类抗生素（如红霉素）、吡咯类抗真菌然（如伊曲康唑）等合用，也能增加肌病的危险性。 ¤与香豆素类抗凝药同时应用，有可能使凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及时调整抗凝血药的剂量。
      • 常用药物
        • 洛伐他汀
          • 对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠，一般用药2 周呈现明显效应.4~6周可达最佳治疗效果，呈剂量依赖性。
        • 辛伐他汀
          • ¤其活性水解产物的调血脂作用较洛伐他汀强1倍。 ¤升高HDL 和 Apo AI的作用强于阿托伐他汀。 ¤长期应用有效调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定型心绞痛的发生。
        • 普伐他汀
          • ¤除降脂作用外，通过抗炎作用减少心血管疾病。 ¤急性冠脉综合征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。
        • 氟伐他汀
          • ¤调血脂作用。同时增加 NO活性，改善内皮功能，抗血管平滑肌细胞增殖，预防斑块形成。 ¤能降低血浆 Lp（a）水平，抑制血小板活性和改善胰岛素抵抗。
        • 阿托伐他江
          • 降 TG作用较强。大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。
        • 瑞舒伐他汀
          • ¤较其他常用的他汀类药物强，作用时间长，抑制胆固醇合成的作用明显强于其他他汀类。 ¤明显降低 LDL-C，升高 HDL-C。 ¤用于治疗高脂血症和高胆固醇血症。
    • 胆固醇吸收抑制剂
      • 1.胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）
        • 考来烯胺和考来替泊
      • 2.胆固醇吸收抑制药
        • 依折麦布
      • 3.酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药
        • 甲亚油酰胺
    • 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制药
  • 主要降低 TG及VLDL 的药物
    • 贝特类
      • 体内过程
        • 口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织，肝脏代谢，肾排泄。
      • 药理作用
        • ¤能降低血浆 TG、VLDL-C、TC、LDL-C；升高 HDL-C。 ¤非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。
      • 调血脂作用机制
        • 可能与核受体-过氧化物酶体增殖激活受体有关。
      • 临床应用
        • ¤主要用于以 TG或VLDL升高为主的原发性高脂血症，如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症。 ¤亦可用于低 HDL 和高动脉粥样硬化性疾病风险（如2 型糖尿病）的高脂蛋白血症患者。
      • 不良反应及注意事项
        • ¤一般耐受良好，不良反应主要为消化道反应，如食欲缺乏、恶心、腹胀等。 ¤其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。 ¤偶有尿素氮增加、ALT和 AST升高，停药后可恢复。 ¤肌炎不常见，一旦发生则可能导致横纹肌溶解症，出现肌红蛋白尿症和肾衰竭，尤见于已有肾损伤的患者及易患高TG 血症的酒精中毒患者。 ¤一般不与他汀类合用以减少横纹肌溶解的风险。 ¤患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功能不全者禁用。
      • 药物相互作用
        • 增强口服抗凝药的抗凝活性；与他汀类联合应用，可能增加肌病的发生。
      • 常用药物
        • 吉非贝齐
          • ¤降低血浆 TG和 VLDL起效快、稳定，对血浆TG 明显增高和伴有HDL降低或LDL升高类型的高脂血症疗效最好。 ¤长期应用可明显降低冠心病的死亡率。
        • 非诺贝特
          • 除有调血脂作用外，能明显地降低血浆纤维蛋白原和血尿酸水平，降低血浆黏稠度，改善血流动力学，该药能阻止冠脉腔的缩小。
        • 苯扎贝特
          • ¤作用及应用同吉非贝齐，用于伴有血脂升高的2型糖尿病，除调血脂外还可降低空腹血糖。 ¤降低血浆 FFA、纤维蛋白原和糖化血红蛋白，抑制血小板聚集。
    • 烟酸
      • 阿昔莫司
  • 降低Lp（a）的药物
    • 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿昔莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆Lp（a）水平。
• 抗氧化剂
  • 普罗布考
  • 维生素E
• 多烯脂肪酸
  • n-3型多烯脂肪酸
  • n-6型多烯脂肪酸
• 黏多糖和多糖类
  • 低分子量肝素
  • 天然类肝素